国食药监注[2008]7号
化学药品注射剂基本技术要求（试行）
本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性
（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性
对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：
1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性
药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
2.临床治疗的需要
在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。
3.临床用药的顺应性
包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。
除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。
（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则
注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。在选择确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等，从中选择最优剂型。
对于国内外已上市的注射剂，根据当前对注射剂不同剂型选择合理性的认知，如已上市剂型为最优剂型，研制产品一般应首选已上市剂型；如已上市剂型不是最优剂型，则不宜再仿制该剂型。
对于国内外均未上市的注射剂，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平考虑，剂型选择尚应遵循以下原则：
1.首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证SAL≤10-6。
2.对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
3.大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。
二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性
（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则
1.根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。
2.工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）。
（二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般原则
产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，并应符合国家有关规定。
对于国内外已上市注射剂，根据当前对注射剂规格选择合理性的认知，如已上市规格合理（被仿制产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外），应选择已上市同剂型的相同规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：
1.所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。
2.所选规格一般应为常规规格（如小容量注射液体积常规为1、2、5、10、20ml；大容量注射液体积常规为50、100、250、500ml等）。
3.所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。
4.对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。
三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源
（一）原料药质量控制
1.未在国内外上市的注射剂
未在国内外上市的注射剂原料药的质量应符合注射用原料药的一般要求，并应重点关注以下问题：
（1）申报临床时，应关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药，在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。
（2）申报生产时，应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。原料药的上市质量标准中，有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》。
（3）用于粉末直接分装的原料药，工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。
2.在国外和/或国内已上市的注射剂
（1）采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、批准文号、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等。若为进口原料药，还应提供进口注册证。
（2）采用新研制的原料药申报注射剂者，应与制剂同时申报原料药，并应按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料。原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。
（3）有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。
若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。在注册申请时，除提供相关的证明性文件外，应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，故应对精制后样品按照《化学药品杂质研究的技术指导原则》的要求进行规范的杂质研究。
3.上市后药品改变原料药
注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。
（二）辅料质量控制
1.辅料选用的基本原则
（1）应采用符合注射用要求的辅料；
（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；
（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。
2.使用已批准上市的注射用辅料
使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。
3.使用尚未批准供注射途经使用的辅料
使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。
（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。
4.上市后药品改变辅料
注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。
为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。
四、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等
（一）处方研究
注射剂处方研究应包括对处方组成（原料药、辅料）的考察、处方设计、处方筛选及优化、处方确定等内容。
1.处方组成的考察
（1）原料药：处方设计前应详细调研分析原料药的理化性质（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况）、生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据。
（2）辅料：应调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究资料的，应进行相容性研究。
对辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明在注射途径下的安全性。
2.处方设计
处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。
3.处方筛选和优化
处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价。
处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素试验进行，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。
4.处方的确定
通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品的数据积累结果，必要时需要对处方做进一步修订完善。
（二）制备工艺研究
1.制备工艺的选择
注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂）特点，在对具体剂型的常用制备工艺进行研究分析的基础上，结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。
制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。
2.工艺参数的确定
基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数。研究过程中需注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量（外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等）的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。
3.工艺的验证
所选择的制剂制备工艺应当经过验证。验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。
工艺研究阶段的验证是通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。
放大生产阶段对工艺的验证主要是考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价。应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。
4.注射剂灭菌工艺及其验证
注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则：
（1）大容量注射剂
①应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。
②如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
③工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：
灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；
热穿透试验；
微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。
（2）粉针剂
一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。
①冻干粉针剂
冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
常规的工艺验证试验包括：
培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。
除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。
②无菌分装粉针剂
无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。
工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。
表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准
批量（瓶） 3000 4750 6300 7760
允许染菌的数量（瓶） 0 ≤1 ≤2 ≤3
（3）小容量注射剂
①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。
②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。
③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。
对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。
注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。