五、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订
注射剂质量研究及质量标准制订的一般要求可参见《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，并特别关注以下问题：
1.质量研究内容的确定
对于注射剂，需要重点关注的研究项目通常包括：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。
此外，粉针剂还应检查干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质的检查；若注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。
2.方法学研究
注射剂常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时修订方法以适应所研究药品的需要，但需有相应的试验或文献的依据。若采用与现行版药典不同的方法，则应做详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性。
与具体品种相关的检测方法，如有关物质检查和含量测定，应参考《化学药物质量控制分析方法验证指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则，以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则经过详细的方法学验证，确认所选择方法的可行性。
3.质量标准的制定
（1）项目的确定
一般而言，注射剂质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。此外，应根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。
应特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。
（2）限度的确定
现行版药典对注射剂的一些常规检查项的限度已经进行了规定，可以作为参考。
与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，其限度的确定需要有试验或文献依据，具体要求可参阅《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则。为保证产品的安全性，对于不同类型产品杂质限度合理性评价的考虑如下：
第一，对于未在国内外上市的注射剂，杂质限度的确定要基于杂质安全性评价的结果。
第二，对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为杂质限度的确定提供依据。
第三，对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研究确定限度的合理性。原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以保证注射剂的安全性。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。
六、化学药品注射剂稳定性研究
稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原/辅料的理化性质、注射剂剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。通过不同试验获得的稳定性信息进行系统分析，确定药品的贮藏条件、包材/容器和有效期。
1.稳定性研究设计和内容
注射剂稳定性研究的样品批次和规模、包装和放置条件和考察时间点参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》，考察项目通常应包括性状、pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。
注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，具体内容参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》。此外，对于注射液，还应进行冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性。对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应考察临床使用条件下的稳定性；对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±2％的条件下进行。
2.稳定性研究结果评价
（1）贮藏条件的确定
通常应综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。
对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。
（2）包材/容器的确定
应选取可作为注射剂包材/容器的材料，进行包材/容器相容性研究，初步确定包材/容器的选择范围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。
由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。
（3）有效期的确定
注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。
七、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求
由于注射制剂通常直接、全部入血（包括主药、辅料、杂质等），暴露量和绝对生物利用度高，安全性风险相对较大。因此在剂型选择必要性与合理性得以满足的前提下，其安全性评价是非临床评价的重点。
（一）未在国内外上市的注射剂
对于未在国内外上市的注射剂，一般应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂特殊安全性试验等，注意给药方式与临床拟用方式的一致性，并能反映该药物临床给药方式下的安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒代动力学研究。
（二）由其他给药途径改为注射途径的药物
由口服等其他给药途径改为注射给药时，由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。因此在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径比较的药代动力学研究，根据不同给药途径药代动力学特征的变化情况，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验）。在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其与给药剂量或暴露量的关系。
（三）与杂质相关的安全性评价
未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含杂质的种类与含量应不少（低）于临床试验样品或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样本量的限制，致使在新药申请上市时的安全性数据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析，如可能与杂质有关，应设法降低杂质含量，或针对杂质进行更深入的毒理研究。
对于仿制国外或国内已上市品种、或改剂型的注射制剂，如果上市产品的杂质安全性已知，则研制产品的杂质种类和含量应不多（高）于上市产品；如杂质种类和数量多（高）于上市产品，则应首先考虑优化处方与制备工艺，将杂质含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，应对相关杂质进行定性，结合杂质的化学结构提供相关试验（如采用含杂质样品或杂质纯品进行的毒理研究）和/或文献资料，作为杂质限度确定的依据。如果上市产品的杂质安全性未知，则应按未在国内外上市药物的要求进行系统的杂质安全性研究。
如果缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据，不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否一致时，应对相关杂质进行定性，对于安全性担忧较大者，采用含杂质样品或杂质纯品进行相关的毒理研究，为杂质限度的确定提供依据。
（四）特殊注射制剂的安全性评价
某些特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）的制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。因此在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代动力学研究，根据研究结果确定如何开展进一步的毒理研究。
（五）注射剂辅料的安全性评价
注射剂辅料的安全性应有试验和/或文献资料支持。对于新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取辅料本身的安全性信息。
（六）注射给药特殊安全性试验的关注点
注射给药特殊安全性试验包括血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行相关研究和评价时，应重点关注受试药物浓度是否不低于临床拟用浓度，同时注意给药次数、容积、速度等对试验结果的影响。另外，应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏试验阳性对照组的试验结果。
当注射给药特殊安全性试验中的受试药物出现阳性结果时，建议采用已上市的同类药物作为对照，进一步进行对比研究，根据对比研究的结果和已上市药物的临床应用情况，分析和判断其阳性结果的临床安全性风险和可接受性。
八、化学药品注射剂临床研究技术要求
注射剂的临床研究应符合现行《药品注册管理办法》等法规文件的基本要求。在此基础上，应认真分析药物背景信息（如国内外临床研究和应用信息），明确临床研究的目的，并根据研究目的决定后续的临床试验设计方案和实施过程等。
（一）未在国内外上市的注射剂
应进行系统的上市前临床试验（包括Ⅰ～Ⅲ期），以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应用的风险/利益比。
对于由其他给药途径改为注射给药途径的药物（包括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的探索、安全性等。
与其他新药的临床研究规律相同，未在国内外上市的注射剂的临床研究应关注以下几个特点：①目的性：此类药物在临床研究开展前，需要根据研究目的制定详细的临床研究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达到产品开发的目的。②探索性：此类药物由于没有上市的经验和数据，对于适应症、用法用量、安全性、有效性等各方面均需进行仔细的探索。③系统性：此类药物的临床研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。④共性与个性的统一：在系统的临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段，最大程度地规避风险和获得最大的研究效率。
（二）国外已上市但国内未上市的注射剂
1.国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息
此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中国人。
应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动力学研究和必要的临床试验。
2.国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息
此类药品应根据国外已有临床信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。
在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。
（三）国内已上市的注射剂
1.国内已上市，且可获得系统的临床研究和评价信息
此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床前研究基础等情况而确定。
基于以下前提：①与上市产品适应症、用法用量一致，且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；②含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药浓度一致；③处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂因素也不会影响药物的体内行为；④对影响产品的安全性因素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性，一般可以免临床研究。
如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体情况进行必要的临床试验。
2.国内已上市，但未能获得系统的临床研究和评价信息
此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验目的和试验设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安全有效性。
如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全有效性进行系统研究和评价。
（四）特殊注射剂
特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代动力学行为的制剂，例如脂质体、微球、微乳等。
1.国内未上市的特殊注射剂
因特殊的注射剂可能导致体内的药代动力学行为较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与否，一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验，以充分评价其安全有效性。
如国内已有普通注射剂上市，应关注二者在药代动力学、耐受性等方面的差别，在此基础上进行系统的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。
2.国内已上市的特殊注射剂
一般认为，特殊的注射剂需通过规范的工艺过程和方法进行产品的质量控制。因此，尽管国内已有同类产品上市，此类品种也应结合其临床前研究基础以及上市产品的安全有效性信息，需要进行必要的临床试验来验证其疗效和安全性。
此类药品首先应进行与上市产品的药代动力学比较研究，如二者药代动力学行为基本一致，可仅进行验证性临床试验以确证其疗效和安全性；反之则应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验。
九、仿制化学药品注射剂的技术要求
对于仿制的注射剂，已上市产品的安全性、有效性和质量控制信息是研究与评价的重要基础，上述信息的充分与否决定了该类注射液研究工作的深度和广度。
（一）可获得已上市产品系统的临床研究和评价信息
在保证仿制产品质量不低于已上市产品质量的前提下，可以桥接已上市产品的临床研究和应用信息对仿制产品的安全性、有效性进行评价。因此，仿制产品的研究和评价应重点关注和已上市产品的质量对比、完善质量控制要求方面。
1.关注规格的选择
仿制产品的规格一般应当与同品种上市规格一致，同时还应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，并应符合国家有关规定。
2.加强原料药、辅料质量的控制
原料药、辅料的使用原则及质量控制要求参见本技术要求的第三部分。
3.关注处方及制备工艺与已上市产品的异同
如果研制产品的处方工艺与已上市产品一致，并且原料药质量、辅料规格和质量也一致，在已验证研制产品与已上市产品质量一致的前提下，一般可不要求进行临床研究。
如果研制产品的处方工艺与已上市产品不一致，但原料药质量一致，所用辅料均为注射制剂常用的辅料，其用量也在常规用量范围内，制剂工艺为常规工艺，一般认为对研制产品安全性影响较少。但由于不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在的相互作用，需进行相应的非临床安全性研究，主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用的辅料为非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影响，需先进行非临床安全性研究，再进行相应的临床研究。
特别需要注意的是，对于仿制产品的处方、制备工艺、工艺稳定性、以及灭菌工艺的验证等技术要求应符合当前的认知和一般原则，不宜简单地和已上市产品进行类比。如果根据目前的认知，已上市产品的处方工艺等存在尚需改进完善之处，在确定其仿制价值的基础上，仿制该产品时应通过充分的研究予以完善。
4.重视质量对比研究，完善质量控制方法
仿制药的质量研究和质量标准制订的一般原则可以参考《化学药品仿制研究技术指导原则》，并注意以下问题：
（1）质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要方法，同时，通过质量对比研究，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品完善质量控制的方法提供依据。
对于注射剂，杂质研究是质量对比研究的重要内容。如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验；如果国家标准中未规定杂质的限度，研制产品的杂质含量不能高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得增加，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果难以获取上市产品进行质量对比研究，同时国家药品标准尚需完善，则仿制产品质量研究应按照新药的技术要求，参照《化学药物杂质研究的技术指导原则》进行相关研究。
（2）质量标准的制订应符合《化学药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则》等要求的一般原则，并要注意分析质量对比研究的结果、国家药品标准的完善程度、研制产品的特点等。
要注意在国家药品标准基础上，根据产品特点和质量提高的要求，不断完善检测项目、优化检测方法、严格限度要求，更好地控制批间和有效期内产品质量的一致性，以更好地保证产品的安全性、有效性。例如，静脉注射制剂，如国家标准中未收入有关物质、细菌内毒素或热原检查的，一般应增订；国家标准中收载的有关物质检查方法专属性、灵敏度不够的，应进行研究优化。
5.稳定性研究
对于仿制的注射剂，其稳定性应不低于已上市同品种，例如需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。
同时需要注意：（1）一般情况下，不能仅依据三批样品的稳定性研究结果即删减质量标准中的检测项目，例如不能依据稳定性研究结果显示有关物质没有明显变化，即在质量标准中不订入有关物质检查。（2）也不能仅依据稳定性研究结果来放宽质量标准中一些项目的限度要求。（3）有效期应根据长期留样试验结果确定，一般情况下有效期不能超过长期留样的时间。
6.临床前安全性研究和临床研究的要求
由于注射给药特殊安全性试验和具体品种相关，一般情况下均应进行该项研究。
对于其他临床前安全性研究和临床研究的要求，应视药学研究的结果确定。
（二）无法获得已上市产品系统的临床研究和评价信息
当无法获得已上市产品系统的临床研究和应用信息作为仿制产品安全性、有效性评价的基础时，应按照新药研发的思路对仿制产品进行全面的质量控制、安全性和有效性研究。
1.如果上市产品已在国内临床上广泛应用，不良反应信息较为完整，不良反应可以接受，在仿制时，应重点关注对有效性的验证、和已上市产品安全性指标的质量对比、完善质量控制要求等方面。在完善药学研究的基础上，进行必要的临床试验验证其有效性，并根据临床试验结果进一步完善使用说明书。
2.如果已上市产品未在国内临床上广泛应用，或未进行良好的不良反应监测，对其安全性信息掌握较少，在仿制时，应进行全面系统的药学、药理毒理和临床研究，以对其有效性和安全性进行验证，在此基础上建立可靠的质量控制体系，并完善说明书。
3.如果国外有相同产品上市，对其技术要求可以参照国外已上市但国内尚未上市类药品的技术要求。
（三）特殊注射剂
由于此类注射制剂质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可导致活性成分的形态、粒径大小、分布等差异，引起药物在体内分布和消除的差异，即使已上市产品有系统的临床研究和评价信息，也需要进行临床研究以验证研制产品与已上市产品临床治疗学上的一致性。
十、化学药品注射剂说明书和标签内容的技术要求
药品说明书是包含药学、药理学、药代动力学、毒理学、临床医学等有关药品安全性、有效性的重要科学数据、结论等信息，用以指导安全、正确、合理使用药品的技术性文件。撰写及修订说明书和包装标签时，在符合国家食品药品监督管理局相关规定（如：国家食品药品监督管理局令第24号《药品说明书和标签管理规定》）的基础上，需要高度关注说明书信息的来源，科学、合理地采集相关信息。
第一，对于国内外均没有上市的药物，其说明书应根据系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。说明书中所采集的信息不能超出已完成的试验范围，尤其是适应症和用法用量，和安全性相关的信息应尽可能全面。
第二，对于由其他途径给药改为注射途径给药的创新制剂，其说明书主要应根据注射剂自身的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。适应症和用法用量不能超出注射剂已完成的试验范围，但和安全性相关的项目应注意收入原剂型的相关信息。
第三，对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国外已有系统的临床研究和评价信息，其说明书主要参考国外上市（医生用）说明书，并结合国内验证性临床试验所获取的信息撰写，需要注意适应症和用法用量一般不能超出国内已完成的试验范围。
第四，对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国外没有系统的临床研究和评价信息，其说明书应主要根据国内进行的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写，但应注意收入国外产品的相关安全性信息。
第五，对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国内有系统的临床研究和评价信息，其说明书主要参照国内上市最新版说明书撰写。需要进行临床研究的品种，还要结合自身临床试验所获取的信息进行完善。
第六、对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国内缺乏系统的临床研究和评价信息，其说明书应主要根据研制产品自身进行的临床试验和非临床试验结果撰写，尤其是适应症和用法用量，但应注意收入国内同品种已有的临床安全性信息。