（三）喷雾剂
1、处方组成
喷雾剂按照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型。喷雾剂的处方组成与气雾剂比较，除没有抛射剂外，其它组成基本一致。喷雾剂一般由药物、溶剂、助溶剂、表面活性剂组成，有时根据药物理化性质的不同加入稳定剂。如使用防腐剂，应关注其对安全性的影响。
2、处方工艺研究
由于喷雾剂的处方组成与气雾剂相比除没有抛射剂外，其它组成基本一致，故有关原料药、辅料、雾滴的粒度和粒度分布以及微粉化工艺、药物的聚集、灌装工艺以及其他方面均参见气雾剂有关内容。
喷雾剂主要研究项目与气雾剂相似，可以参照气雾剂相关章节进行研究。但由于喷雾剂与气雾剂在制剂特性、辅料组成、包装容器等方面存在差异，研究项目的选择还需考虑结合制剂特点进行。
在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对喷雾剂的质量情况应当有全面和清晰的了解。
3.2主要研究内容
喷雾剂部分项目要求与气雾剂相同，但也有其关键研究项目。
3.2.1每喷喷量及每喷主药含量
由于每喷喷量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现，因而该项是喷雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对批间和批内每喷喷量的测定，为处方筛选等提供依据，同时保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每喷喷量的测定方法可以参考现行版中国药典或其它文献方法。除另有规定外，凡测定每喷主药含量的喷雾剂，可不再进行每喷喷量的测定。
3.2.2每瓶总喷次
为保证每瓶喷雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总喷次的测定。每瓶总喷次与每喷喷量一样，也是喷雾剂重要的检查和控制项目。相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。每瓶总喷次均应不少于每瓶标示总喷次。
3.2.3失重检查
吸入喷雾剂放置过程中的密闭性，包括采用不同放置方式（如倒置、斜置等方式）下的密闭性是需要进行研究的内容，可通过失重检查进行评估。与气雾剂和粉雾剂不同，一些吸入喷雾剂可以选择半透性容器，对于此类制剂，可以通过失重检查评估容器对水蒸汽的透过作用和外层容器的保护作用。还可进一步判断蒸发失重引起含量增加和降解作用引起含量下降等对测定的影响。
需注意对研究数据的积累和汇总分析。
3.2.4其他
关于最低装量、雾滴的粒度及粒度分布、药物在装置中的残留、分散性试验、喷射模式、低温条件下的质量研究等参见气雾剂相关内容。pH值的测定参见相关指导原则。
3.3 质量标准项目的选择和设定
质量标准项目的选择和设定需结合制剂特性、给药装置的性质，制剂工艺、原辅料特性等因素综合进行，兼顾特殊和一般性研究项目，以保证制剂质量稳定，给药剂量准确和重现。
4、稳定性试验
喷雾剂稳定性研究基本原则和方法总体上可参照气雾剂相关内容。需要注意的是，对于采用半透性容器的制剂，需注意失重检查，加速试验可在40℃±2℃/RH25％以下进行，以评估容器对水蒸汽的传递性质及外层容器的保护作用，对于处方中使用防腐剂等的，需在试验中注意对其含量的检查，以反映其对制剂稳定作用的变化。
（四）粉雾剂
1、处方基本组成
粉雾剂按照处方组成可分为单剂量型（胶囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种。根据药物与辅料的组成，粉雾剂的处方一般可分为：1）仅含微粉化药物的粉雾剂；2）药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性；3）一定比例的药物和载体均匀混合体；4）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。
2、处方工艺研究
粉雾剂的处方应主要针对影响粉雾剂质量以及稳定性的因素加以研究。虽然粉雾剂的处方较简单，但影响处方的因素较多。这些都需要在处方研究予以考虑，在粉雾剂的处方研究中主要考虑以下问题。
2.1 原料药
参见气雾剂有关内容。
2.2 辅料
2.2.1载体
粉雾剂常用的载体为乳糖，乳糖作为口服级药用辅料已收载于多国药典，但作为粉雾剂的载体，除符合药典标准外，还应该针对粉雾剂的剂型特点做出进一步的要求。例如，表面光滑的乳糖可能在气道中较易与药物分离；不同形态的乳糖和无定形态的乳糖，对微粉的吸附力可能不同，就可能导致粉雾剂在质量和疗效上的差异；所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需要满足药典的要求外，还需要对乳糖的粉体学特点如形态、粒度、堆密度、流动性等进行研究。
甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作为粉雾剂的载体。对于采用其它载体的粉雾剂，在处方筛选前需要明确这种载体是否可用于吸入给药途径，同时还应该关注所选用的载体的安全性。
2.2.2其它辅料
粉雾剂除了加入一定量的载体外，有时为了改善粉末的粉体学特性、改善载体的表面性质以及抗静电性能，以便得到流动性更好、粒度分布更均匀的粉末，常在处方中加入一定量的润滑剂、助流剂以及抗静电剂等。
上述辅料也通过试验或文献确认其可用于吸入给药途径。对于国内外均未见在吸入制剂使用的辅料，需要提供相应的安全性数据。
2.3 药物和辅料的微粉化
2.3.1微粉化工艺和粉体学测定
微粉化工艺参见气雾剂有关内容。
在获得微粉化产物后，由于药物的微粉化粉末之间、粉末与辅料以及与容器系统之间复杂的相互作用可能直接关系到产品的质量甚至安全性和有效性，故需对微粉化处理后药物的粉体学特性进行研究测定。粉体学参数一般包括：1）粉体的粒径以及分布测定。2）充填粉体临界相对湿度的测定。药物在进行微粉化处理后，由于比表面积的增大，吸湿性可能明显发生变化，而水分又是粉雾剂严格控制的检查项目，所以应该测定微粉化药物的临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）。
此外，如有试验条件，可进行：1)堆密度和孔隙率。孔隙率是指基体中形成的空隙体积占总体积的比率。药物进行微粉化处理后，其堆密度、孔隙率均发生较大的变化，可能造成药物与辅料的密度差，造成混合均匀性上的困难。所以微粉化的药物应该进行堆密度和孔隙率测定。2）制剂粉体流动性测定。在重力、范德华力、静电作用及毛细作用力的影响下，粉雾剂内的不同粉末会表现出不同的流体动力学性质，可通过休止角确定；3）粉体荷电性的测定。不同的微粉化处理方法可能得到不同电荷的粉末，而静电作用对主药颗粒、辅料颗粒、以及容器内表面间的吸引和附着有重要影响，所以可对粉体的表面电荷进行测定，可通过测定表面电位的方法确定；4）粉体的比表面积。药物经过微粉化处理后，由于其比表面积增大，存在较大的表面自由能，其吸附性会有明显的变化，从而对粉雾剂的质量产生较明显的影响，故可对比表面积进行测定。
2.3.2载体和辅料的粉碎
改善粉末流动性最常用的方法就是加入一些粒径较大的颗粒作为载体或辅料。不同粒度的载体对微粉化药物的吸附力不同。太细的载体或辅料与微粉化的药物吸附力过强，并且可能进入肺部，导致安全性隐患，所以载体和辅料的粉碎粒度需要进行筛选，以满足粉末流动性和给药剂量均匀性的要求。
2.4 药物与载体的比例
对于在处方中加入载体的粉雾剂，需要在处方工艺筛选中考察药物与载体的不同比例对有效部位沉积量的影响。
2.5 药物与载体的混合方式
不同的混合方式对粉雾剂有效部位沉积率有影响。所以在处方工艺筛选中应注意混合方式和混合时间对产品质量的影响。
2.6 水分和环境湿度的控制
水分对粉雾剂的质量具有较大的影响，水分含量较高直接导致粉体的流动性降低，粒度增大，影响产品的质量。所以在处方筛选过程中，应保证原料药的水分保持一定，对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。同时在混合和灌装过程中，应控制生产环境的相对湿度，是环境湿度低于药物和辅料的临界相对湿度。对于易吸湿的成分，应采用一定的措施保持其干燥。
2.7 其它
参见气雾剂有关内容。
3、质量研究和质量标准
3.1 研究项目的确定
粉雾剂部分研究项目与气雾剂相似，可以参照气雾剂相关章节进行研究。但由于粉雾剂与气雾剂在制剂特性、辅料组成、包装容器等方面存在差异，研究项目的选择还需考虑结合制剂特点进行。
在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对粉雾剂的质量情况应当有全面和清晰的了解。
3.2主要研究内容
粉雾剂的质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分。
制剂内容物的特性研究包括粉体性状、鉴别、检查和含量测定等，相关要求可参照相关技术指导原则进行，以下列出粉雾剂的质量研究特殊项目。
3.2.1每吸主药含量（储库型）
由于每吸主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现，因而该项是粉雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对批间和批内每吸主药含量的测定，可以有效的控制产品的质量，保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每吸主药含量的测定方法可以参考现行版中国药典或其它文献方法。
3.2.2每瓶总吸次（储库型）
为保证每瓶粉雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总吸次的测定。每瓶总吸次与每吸主药含量一样，也是粉雾剂重要的检查和控制项目，相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。每瓶总吸次均应不少于每瓶标示总吸次。
3.2.3含量均匀性（胶囊型和泡囊型）
对于单剂量给药的胶囊型和泡囊型粉雾剂，为了保证每一剂量给药的准确性，应进行含量均匀性检查，相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。
3.2.4排空率
对于单剂量给药的胶囊型和泡囊型粉雾剂，为了保证每一剂量给药的准确性，应进行排空率检查，相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。
3.2.5水分
水分对粉雾剂的粒径分布、雾化程度、含量均匀度、结晶度、稳定性及微生物污染等方面均有显著影响，因此应对粉雾剂的水分进行严格控制,相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。
3.2.6其它
关于粉末的粒度及粒度分布、药物在装置中的残留等参见气雾剂有关内容。
3.3 质量标准项目的选择和设定
质量标准项目的选择和设定需结合制剂特性、给药装置的性质，制剂工艺、原辅料特性等因素综合进行，兼顾专属性和一般性研究项目，以保证制剂质量稳定，给药剂量准确和重现。
4、稳定性试验
粉雾剂稳定性研究基本原则和方法总体上可参照气雾剂相关内容。对于胶囊型粉雾剂，应关注囊壳吸水对制剂性能的影响；对于多剂量贮库型粉雾剂，建议另外在除去装置瓶盖的条件下进行湿度影响试验，以考察在患者使用不当时制剂对水分的敏感性。
对于采用半透性容器的制剂，需注意药物吸湿，加速试验可在40℃±2℃/RH75％进行，以评估容器对水蒸汽的传递性质以及外层容器的保护作用。
四、需要关注的几个问题
吸入制剂需借助特殊装置通过使用者主动呼吸后进入体内发挥药效，因此需要特别关注吸入制剂的容器系统以及患者的具体情况对质量控制方面的影响；同时，产品变更与质量控制研究之间的关系也需要明确。
（一）直接接触药品的容器系统的一般考虑
吸入制剂的容器系统各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起相互作用的材料制备。
作为直接接触药品的包装材料，吸入制剂的容器系统有别于其它剂型，其容器系统既作为吸入制剂的承载体，又可控制药物定量进入体内发挥药效，因此它对吸入制剂的质量以及产品的安全有效性起着决定性作用。吸入制剂所采用的容器系统应当可以不连续、精确地释放一定状态的小剂量药物成分。吸入制剂的给药剂量依赖于所用装置包括阀门系统、喷嘴、泵等的设计、性能和重现性，在确定采用何种装置前，对装置的外观、材料、各项性能指标等需要有全面的了解，同时根据药物组方的特性如处方与容器系统的相容性、黏度、密度、表面张力、流变学特性等选择合适的装置，以保证给药剂量的准确性能够防止患者按说明书使用时给药剂量出现偏差，满足治疗的需求。
此外，为了用药安全，对于容器系统中可能在生产、贮藏过程中出现浸出物的，应考虑对浸出物进行研究。这项研究可以通过在稳定性研究的加速试验和留样试验的有代表性的时间点或末期测定药物或空白对照中的浸出物达稳态水平来进行分析。如果研究结果提示有浸出物，应进行进一步的毒理学研究，确认浸出物水平符合安全性要求。
对于带有可替换容器且依靠装置计量的产品，整套容器系统只能和已经经过研究的药物组方配合使用，而不能和其他的未经过研究的药物组方配合使用，即采用何种容器系统与药物及其处方密切相关。
对于多剂量给药的产品，建议使用可调的活动计量装置以提高病患的适应性。必要时，建议采用带用防止无意识的偶然的多次给药和连续吸入作用的安全性装置。
如容器系统需反复多次使用，则建议建立各项性能参数的控制标准。这项研究既可以用于在容器系统使用的全过程中控制该装置的质量，也可以用于决定更换容器系统的时间间隔。
（二）患者的具体情况
吸入制剂的临床治疗效果不仅仅与制剂本身有关，也与使用者的主动呼吸情况，如使用者的性别、年龄、病理状况、呼吸的深度、力度、速度、持续时间等密切相关。因此必要时需要通过考察使用者的呼吸情况对给药剂量和临床疗效的影响，以决定是否需采用相应的措施保证给药的准确性。
吸入制剂的给药情况与使用者对装置的操作情况，如使用者嘴部与装置的接触情况（包括使用时嘴部与装置的闭合情况或者装置深入嘴部的情况）、使用者的呼吸与装置操作的协调一致性、使用者对装置的操作正确与否等密切相关。需要保证所用使用者都具有正确操作装置的能力。如果必要，需要通过专门的训练以保证使用者能够正确操作装置。
此外应结合患者使用情况对于容器性能是否产生影响加以考虑，需要通过合适的试验来进行验证。可以通过对临床研究中使用的装置在使用后再次测定相关的各项性能参数，比如每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、粒度分布、水分、微生物限度等进行考察。
（三）产品变更与质量控制研究的关系
吸入制剂产品在获得上市许可后，仍有多种可能需进行多方面的变更。研发者应判断变更的程度，制定相应的研究方案，并通过试验结果进行调整。如已上市吸入制剂变更抛射剂，从CFC变更为HFA，为保持气雾剂的临床分散度的一致性，应通过变更前后的产品进行全面的质量对比研究，根据蒸汽压等指标进行筛选，选择一种或几种抛射剂联合使用，以达到与原产品一致的抛射动力和稳定性，从质量的角度尽可能保证变更前后产品安全有效性方面的一致。但应当指出，变更前后样品质量的等同，并不能完全说明二者在有效性和安全性方面可以相互替代。还应针对药品的特点进行具体分析，必要时采用临床研究来进一步确认变更的合理性。
五、参考文献
1. EMEA Note for Guidance on Requirements for Pharmaceutical Documentation for Pressurized Metered Dose Inhalation Products, Mar. 2002
2. EMEA Note for Guidance on Dry Powder Inhalers, June 1998
3. EMEA Concept Paper on The Development of A Committee For Propriety Medicinal Products (CPMP) Note For Guidance On Requirements For Pharmaceutical Documentation For Metered Dose Inhalers, Nov. 1999
4. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants
5. EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Concept Paper on 1. The Revision of the CPMP Notes for Guidance on Dry Powder Inhalers and Pressurized Metered Dose Inhalers; 2. The Development of A CPMP Guideline on Nasal Products, Products for Nebulization, and Hand-Held Nebulizer Products, Apr. 2004
6. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005
7. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005
8. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants
9. FDA Guidance for Industry Sterility Requirement for Aqueous Based Drug Products for Oral Inhalation — Small Entity Compliance Guide, Nov. 2001
10. FDA Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, May 1999
11. FDA Guidance for Industry Inhalation Drug Products Packaged in Semi-permeable Container Closure Systems, July 2002
12. FDA Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA, Nov. 1999
13. FDA Guidance for Industry Integration of Dose-Counting Mechanisms into MDI Drug Products, March 2003
14. FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, July 2002
15. FDA Guidance for Industry Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products, October 1998
16、中国药典2005年版二部
17、欧洲药典第四版
18、美国药典28版
六、附录
（一）撞击分级取样器
撞击分级取样器是测定动态雾滴粒度的有效实验方法。该装置依据空气动力学原理，可以将抛物内射出的药物颗粒或雾滴分级截留在不同的取样器中并收集，通过测定不同分馏器中的药物粒度，可以比较全面的了解药物的动态粒度分布，尤其适合测定粒度小的部分的空气动力学颗粒直径分布。为了保证测定的准确性并具有较好的重现性，在使用多级撞击分级取样器测定粒度分布时，需要对撞击器的气流速度、测定持续时间、膨胀室的形状以及容积等进行校对，确定操作步骤、附属设备。此外，测定过程环境湿度和温度对测定的结果也有影响。
（二）喷雾几何学（Plume Geometry）
喷雾几何学研究是评价喷射模式的一种可行方式，可以通过高速照相、摄影等特定技术进行分析，观察气雾剂喷出的药物/雾滴形成的喷雾形状和其随时间的变化。由于喷雾几何法不能区分气雾剂喷出的具体成份，也不能反映雾滴中药物的密度分布情况，只是整体上反应气雾剂喷射模式，可部分作为吸入制剂药物/雾滴分布研究的补充。同时，该项研究有助于更好地反映不同产品间或产品变更前后的药物/雾滴分布情况，降低后续研究工作的风险。
七、著者
《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》课题研究组