化学药物刺激性、过敏性和溶血研究指导原则（一）
| 化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 |
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【H 】G P T 4 -1 指导原则编号：
化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
（第二稿）
二○○四年三月一日
1ഊ目录
一、概述……………………………………………………………………4
二、总则……………………………………………………………………4
三、刺激性试验……………………………………………………………5
㈠、定义……………………………………………………………………5
㈡、目的……………………………………………………………………5
㈢、刺激性试验设计中应考虑的问题……………………………………5
㈣、皮肤刺激性试验………………………………………………………6
㈤、注射给药部位刺激性试验……………………………………………6
㈥、眼刺激性试验…………………………………………………………6
㈦、其他途径给药部位刺激性试验………………………………………7
四、过敏性试验……………………………………………………………7
㈠、定义……………………………………………………………………7
㈡、目的……………………………………………………………………7
㈢、过敏性试验设计中应考虑的问题……………………………………7
㈣、经皮给药过敏性试验…………………………………………………8
㈤、注射给药过敏性试验…………………………………………………8
㈥、其他途径给药过敏性试验……………………………………………8
㈦、试验方法………………………………………………………………8
五、溶血性试验……………………………………………………………9
㈠、定义……………………………………………………………………9
㈡、目的……………………………………………………………………9
㈢、适用范围………………………………………………………………9
㈣、溶血性试验设计中应考虑的问题……………………………………9
㈤、试验方法………………………………………………………………9
六、试验报告………………………………………………………………9
七、结果评价………………………………………………………………9
八、关注的几个问题………………………………………………………10
九、参考文献………………………………………………………………10
十、附录……………………………………………………………………11
㈠、刺激性试验方法………………………………………………………11
2ഊ⒈皮肤刺激性试验………………………………………………………11
⒉注射给药部位刺激性试验……………………………………………13
⒊眼刺激性试验…………………………………………………………14
㈡、过敏性试验方法……………………………………………………17
⒈被动皮肤过敏试验……………………………………………………17
⒉全身主动过敏试验……………………………………………………17
⒊豚鼠最大化试验和Buehler 试验……………………………………19
⒋皮肤光毒性试验………………………………………………………21
⒌皮肤光过敏性试验……………………………………………………23
㈢、溶血性试验方法……………………………………………………23
⒈常规体外试管法（肉眼观察法）……………………………………23
⒉改进的体外溶血性试验法（分光光度法）…………………………25
十一、起草说明…………………………………………………………26
十二、著者………………………………………………………………28
3ഊ一、 概述
㈠、定义和目的
化学药物刺激性、过敏性和溶血性是指化学药物制剂经眼、耳、鼻、
口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、
静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和
过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。它是临
床前安全性评价的组成部分。
药物的活性成分及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH
值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，
而严重的毒性可以影响用药的安全有效性，因此药物在临床应用前应研
究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应
用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围、临床研究监测指标
并为临床解毒或解救措施提供参考，保障临床用药的安全有效。
㈡、适用范围
本原则适用于化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究。
㈢、主要内容
本指导原则的主要内容包括化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究
和评价的总体原则、一般原则和常用试验方法。
二、总则
化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究
质量管理规范》。
试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。
化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究试验设计应结合毒性的发生
机制、影响因素、临床意义和药物临床应用的适应症和给药方法等来考
虑。动物种属的选择应依据拟采用的试验模型和观察的指标。动物的性
别、年龄和生理状态应符合拟采用试验方法的要求。试验用药物应与用
于人体的制剂一致。给药方式（包括剂量、途径和方案）应根据所采用
的试验模型和拟定临床应用的情况来决定。观察部位应选择给药部位，
同时考虑选择周围组织或可能暴露于受试药物的部位。
如果其他非临床安全性研究（如长期毒性）的受试物与拟进行临床
研究的制剂相同或具有可比性，其研究结果可反映化学药物刺激性、过
4ഊ敏性和溶血性中的某一毒性，则可不进行相应的毒性研究。
进行化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究时应尽可能明确受试物
的成分（包括主药、辅料和杂质等的名称和量）。
有相同给药途径上市制剂刺激性和/或过敏性和/或溶血性研究提
示有一定毒性时，应与已上市制剂进行比较性研究，毒性应相当或更小。
比较性研究的样本例数的确定应遵循统计学的基本原理。
由于动物试验存在一定的局限性，因此进行化学药物刺激性、过敏
性和溶血性评价时，应结合药学、药理、毒理及临床应用进行综合评价，
明确药物是否能进行临床应用及临床应用时应关注的问题等。
三、刺激性试验
㈠、定义
刺激性是指非口服药物制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症
改变，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。
㈡、目的
观察动物局部接触受试物后所产生的刺激反应，提示药物临床应用
后给药部位可能出现的炎症反应、组织的变性和坏死等不良反应。
㈢、刺激性试验设计中应考虑的问题
⒈实验动物的选择
依据观察指标和拟采用试验模型选择试验动物，一般每个试验选择
一种动物进行评价。
⒉给药的频率与期限
给药频率和期限应依据拟定临床应用的情况来决定。重复给药试
验，一般每天给药一次，给药期限最长不超过4 周。偶尔给药的受试物
可用单次给药的方法进行试验。
⒊可逆性观察
为明确毒性反应的恢复情况，建议进行停药后恢复期的观察。局部
毒性反应的可逆性评价应包括局部及相关部位的反应。
⒋受试物
受试物应与用于人体的制剂一致。
⒌对照组
以溶媒和/或赋形剂作为阴性对照。必要时采用阳性对照或已上市
5ഊ制剂。
⒍剂量
剂量设计主要应该考虑受试物浓度和总剂量。一般采用与临床制剂
相同浓度，设一个剂量组，可以通过改变给药频率进行剂量的调整，但
皮肤给药刺激性研究通过增加涂敷厚度或加大涂布面积来提高给药剂
量是不合适的。必要时应该进行不同浓度的刺激性试验。
⒎给药方式
7.1 给药方案应尽量与临床用药方案一致。
7.2 给药途径和给药部位应与临床用药一致。
7.3 设计给药容积，给药速率和给药频率时，应考虑所选用动物模
型给药部位的解剖和生理特点。
⒏只要相互之间不影响且全身耐受性许可，则可在同一动物身上进
行不同给药途径的刺激性试验研究，并可在对侧进行对照试验。
⒐数据统计：根据实验模型和试验方法选择合适的统计方法。
㈣、皮肤刺激性试验
⒈对于经皮给药制剂及可能接触皮肤的非口服给药制剂应考虑进
行皮肤刺激性试验。
⒉在急性毒性试验、长期毒性试验或皮肤过敏性试验中已经评价过
皮肤刺激性，其受试物与拟进行临床研究的制剂相同或具有可比性，可
不必进行单独的皮肤刺激性试验。
⒊试验方法
参见附录中刺激性试验常用方法和相关文献。
㈤、注射给药部位刺激性试验
⒈对于注射剂应考虑进行注射给药部位刺激性试验。
⒉在急性毒性试验、长期毒性试验中已经评价过注射给药部位刺激
性，其受试物与拟进行临床研究的制剂相同或具有可比性，可不必进行
单独的注射给药部位刺激性试验。
⒊试验方法
参见附录中刺激性试验常用方法和相关文献。
㈥、眼刺激性试验
⒈眼用药物及可能接触眼睛的药物等均应考虑进行眼刺激性试验。
6ഊ⒉在急性毒性试验、长期毒性试验中已经评价过眼刺激性，其受试
物与拟进行临床研究的制剂相同或具有可比性，可不必进行单独的眼刺
激性试验。
⒊试验方法
参见附录中刺激性试验常用方法和相关文献。
㈦、其他途径给药部位刺激性试验
可在总则和刺激性试验设计中应考虑的问题的指导下参考皮肤、注
射给药部位和眼刺激性试验进行。
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